内科医キューピーのつぶやき

医学部首席になれた勉強法や医学情報を発信したりします。

functional MRI(fMRI)

fMRIは脳を研究するための手法として、現時点で最も注目されるものの1つです。

 

ヒトはどのように脳を働かせ、考え、行動するのか、その解明の鍵を担っています。

 

いわゆる"ヒトのこころ"の解明に現時点で必要不可欠とも言えるツールです。

 

今回はそんなfMRIについて、可能な限り分かりやすく、平易な言葉でまとめてみました。

 

※この記事の内容が原因で生じたいかなる不利益にも責任は負いかねます。

 

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目次

 

 

【参考文献】

 

【基本事項】

・ヒトはマウスなどと異なり、高度で多様な行動をとる生物です。

健康なヒトの複雑な神経活動を測定すること容易ではありません。

・これについて、特に有力な手法の1つとして機能的磁気共鳴画像法(functional MRIfMRI)があります。

fMRIは脳波、PETなどといったその他の脳機能を測定する手法に比して、ヒトの行動の神経基盤の研究への応用といった観点から、以下の長所があります。

-fMRI非侵襲的であり、被曝もない

-脳機能を短時間(数秒)で測定でき、心理過程や行動のダイナミックな側面を捉えることができる。

-脳全体の活動同時に測定でき、複数の脳領域がどのように相互作用して複雑な行動を調節しているかを調べることができる。

・特に非侵襲的であることから健常者の脳を研究対象にでき、そのような技術としては現時点で最良のものと考えられています。

・いわゆる"ヒトのこころ"の解明のため、現時点で必要不可欠と言える技術だと思います。

 

fMRIの仕組み】

⓪基本事項

MRIには強力な磁石が搭載されており、磁場の強さテスラ(T)で表されます。

・最近では3TMRIが主流となっています。

・被検者はベッドで横になると、ヘルメット状のヘッドコイルに頭を入れます。

fMRIにおいては、このコイルで脳からの信号を受信することになります。

・刺激については、視覚刺激は後方のスクリーンに向けられたミラーを通して与えられ、聴覚刺激はヘッドホンで提示されます。

・行動については、ボタンボックスによる手を使った反応アイトラッカーによる眼球運動を測定します。

→上記のため、fMRIでは実施可能な実験課題が限られていることが分かります。

・ただし、対象とできない被検者は極めて少なく、子供から高齢者健常者から患者まで、様々な被検者を繰り返し検査することが可能です。

fMRIの仕組みを理解するためには、2つの基本的な概念の理解が必要です。

→1つはMRIに共通する磁気共鳴、もう1つはfMRIで特徴的な神経血管カップリングです。

 

①磁気共鳴

MRI Physics Made Easy | Epomedicine

MRI環境の外では脳内のプロトンは、ランダムな方向を向く軸の周りを回転しています(図B左)。

MRIの強磁場に入ると、これらの軸の一部が磁場に対して整列し、縦磁化と呼びます(図B右)。

・ここに強磁場に対して垂直な弱い磁場を誘導するラジオ波(RF)パルスを照射すると、強磁場に対するプロトンの整列が乱れプロトンの回転軸が水平面上で弧を描くように歳差運動します。

→歳差運動はリンク先wikipediaのアニメーションが分かりやすいです。

※ここでのRFパルスの周波数は歳差運動の速度(磁場強度に依存)と共鳴するように選択されます。

RFパルスを停止すると、最初はプロトンは同期して歳差運動を続け、ヘッドコイル内で同一周波数の交流電流を誘導します。

→この信号を利用して脳に対して直交方向に磁場勾配をかけることで、画像が生成されます。

・歳差連動するプロトンには、MRIに貢献するもう1つの重要な特性があります。

→それはヘッドコイル内で誘導される交流電流が、RFパルスの直後に減衰しはじめることです。

・上記は緩和現象とも呼ばれ、減衰の原因は以下のように様々です。

-縦緩和(T1緩和)プロトンの回転の軸が強磁場の方向(縦方向)に戻っていくため、横方向での歳差運動が減少し、信号が低下します。

-横緩和(T2緩和)プロトンが横方向で歳差運動している間に起こり、個々のプロトンの周囲にある弱い磁場を持つ他の原子との相互作用により、一部のプロトンの歳差運動の速度が速くなったり遅くなったりします。それらのプロトンは徐々に同期しなくなり、誘導された交流電流が不安定になり、信号が失われます。

-T2*緩和:T2緩和と類似の現象は、磁場内の組織によるゆがみなど、強磁場自体の不均一性からも生じ、これをT2*緩和と呼びます。

T1強調画像は、縦磁化が十分に回復しないうちに信号収集を行うことで、各組織における縦緩和の早さの違いを強調することができる画像になります。

T2強調画像は、各組織における横緩和の違いを強調した画像になります。

・このように緩和現象はMRIの理解に必須の現象ですが、次項で記載の通り特にT2*緩和fMRIの原理で重要となります。

 

②神経血管カップリング

機能的磁気共鳴画像法 - 脳科学辞典

ニューロンの活動では、血液中の酸素およびそれにより得られるエネルギーが消費されます。

→従って脳のある部位が活動すると、その瞬間の血中酸素濃度は低下します。

→この代謝に関わるリソースを補充するために、局所への血流は数秒間で増加します。

→この際に血流の供給>需要となるため、脳の活動が生じている領域では酸素化された血液の割合が高くなります

・また、血液は酸素濃度によって磁気特性が異なります

脱酸素化された血液は、ヘモグロビンと鉄が酸素と結合していないので磁場と相互作用します(常磁性)。

酸素化された血液は、鉄が酸素と結合しているため、磁場と相互作用しません(反磁性)。

・上記のため、脱酸素化された血液ではT2*の減衰が速くなり、酸素化された血液に比べて信号が低下します。

→これを血中酸素濃度依存(BOLD)効果と呼びます。

※BOLD:Blood Oxygenation Level-Dependentです。

・すなわち、脳の活動を伴う部位では局所的な血中酸素濃度の相対的な増加により、信号は増加します。これがfMRIの基本的な原理になります。

・このBOLD効果の時間的プロファイル血流動態反応関数(hemodynamic response function)として知られており、局所的な神経活動の約4-5秒後にピークとなり、12-15秒後にベースラインに戻ります(図右側)。

・BOLD効果の原因となる局所的な血中酸素濃度の上昇について、その機序は完全には解明されていません。

→また、個々のニューロンの発火が関連するのか、ニューロンの集まりの活動が関連しているのかは不明とされます。

→更に、血中酸素濃度が局所的な興奮もしくは抑制のどちらに起因するのか区別することも困難とされています。

→すなわち、神経血管カップリングのメカニズム(いつどこに酸素を供給すべきかを脳がどのように決定しているのか)は未だ謎であり、今後の研究が待たれます。

※現在機序の一部として、シナプス活動増加に伴い近傍のアストロサイトニューロンなどによりNOやPGE2などの産生が増加し、血流が増加する機序が考えられています。

 

【データの準備】

①データの収集

・基本的には被検者に試行(trial)を実施してもらい、データ収集を行うことが多いです。

→多くの場合、inputとして視覚/聴覚刺激が提示され、被検者は課題に応じて刺激を受動的に見たり聞いたり、刺激に対する判断を下したり、記憶にとどめたりします。outputとしてボタンを押したり眼球運動による反応が計測されることが多いです。

・試行は通常2-10秒で、試行間は数秒のインターバルで区切られることが多いです。

5-10分程度の連続したデータ収集ラン(run)と呼び、各ランでいくつかの試行を被検者が実施することになります。

・上記の流れは、通常であれば最大2時間程度続けます。

・これにより脳の何十万もの場所で何千回ものBOLD反応がサンプリングされ、大量の生データを得ることができます。

 

②データの前処理

・データの分析の前には、データ処理のための前処理が必要です。

・その目的は、被検者やMRI装置に起因するデータのノイズ源を取り除くことになります。

・以下に述べるように大きく5つに分類できます。

傾き補正:被検者の頭部の動きで生じるノイズに対する処理です。

スライスタイミング補正:異なるスライス間での取得タイミングの違いに対する処理です。

※通常、隣接するスライス同士の干渉を避けるため、インターリーブの順序(奇数スライスを取得後に偶数スライスを取得)で行われることが多いためです。

時間フィルタリング:各ボクセルの時間経過でノイズの可能性の高い成分を除去する処理です。

空間的平滑化:隣接するボクセル間でノイズを平均化する処理です。

解剖学的位置合わせ:個人の脳の形や大きさによらない機能マッピングのため、モントリオール神経研究所(MNI:Montreal Neurological Institute)が作成した座標系などを適用して標準化を行います。

→この標準化により、fMRIの機能マッピングの研究成果がデータベースとしてまとめらることが可能となり、web上で確認することもできます。

 

【データの解析】

①脳機能の局在の特定(単変量解析)

脳機能の局在(ある脳領域と行動の関連)を特定する際には、fMRIの撮像中に被験者に課題を行わせ、各ボクセルにおける脳のBOLD活動の変化をみます。

→そして実際にみられたBOLD活動と、課題に対応するBOLD活動をモデル化したものとの適合度をボクセルごとに計算することで、課題に関する脳活動を反映した統計画像を得ることができます。

・行動と脳機能の局在の関係を定量化し、その有意性を決定するために、一般的には一般線形モデル(GLM:General Linear Model)と呼ばれる統計的回帰モデルが用いられます。

・上記の解析を単変量解析(univariate analysis)と呼びます。

 

②課題や疾患による脳活動の空間的なパターンの判別(多変量解析)

課題や疾患ごとの脳活動の(空間的)パターンを調べる際には、各ボクセルではなく複数のボクセルにおけるBOLD活動のパターンを解析します。

→この解析を多変量(パターン)解析(MVPA:MultiVariate Pattern Analysis)と呼びます。

・MVPAには2種類あり、それぞれ活動パターンの類似度もしくは分類に基づいています。

類似度に基づくMVPA

-ある脳領域にどのような情報が含まれているか(表現されているか)を明らかにするための手法です。

-異なる条件や刺激に対して、脳活動のパターンがどの程度類似するか調べます。

-例えば様々な物体の写真(例:バナナ、カヌー、タクシー)を被検者に提示したとします。

→これらの物体により生じる活動パターンの類似度を計算します。

→例えば、バナナとカヌーの類似度の方がバナナもしくはカヌーのいずれかとタクシーの類似度よりも高い領域は、形状を表現していると解釈し得ます。

→また、バナナとタクシーの類似度が最も高い領域は色(黄色)を表現しているかもしれないし、カヌーとタクシーの類似度が最も高い領域は機能(乗り物)を表現していると解釈できるかもしれません。

分類に基づくMVPA

-いわゆる機械学習の手法を用いたものです。

-機械学習により脳活動のパターンを分類しておき、測定された活動がどの分類に当てはまるかを判断します。

-この手法を応用して、例えばうつ病自閉症などの安静時fMRIにおける脳活動パターンを判別し、診断に補助的に役立てようとする研究も進められています。

 

③脳のネットワークの理解(機能的結合解析)

・3つ目の解析手法は、脳の構造をネットワークとして理解しようとするものです。

・脳の機能局在を理解するのみでは、脳全体の仕組みを解明するのには限界があります。

各領域がどのように関係するか、すなわちある領域への入力はどこに由来してどこへ出力されるのかを知ることも重要です。

・各ボクセルや領域間のBOLD活動の相関を時間経過とともに計測することで、各領域の相関を推定することができます。

→例えば脳の2か所の活動が相関している場合、それらは同じ情報を共有しているか、同じプロセスに関与している可能性があります。

・このような相関関係の解析を機能的結合解析(functional connectivity analysis)と呼びます。

安静時fMRIに適応すれば、安静時に著明な自発的神経活動を行うとされる領域とされる"デフォルトモードネットワーク(DMN:Default Mode Network)"の研究に用いることもできます。

課題中に測定を行えば、脳のネットワークと行動を関連付けることができます。

→ただしこの際の解釈で問題になるのは、課題中の領域間の相関について、領域間で互いにやりとりをしているからではなく、個別に反応しているのにもかかわらず偶然に同じ刺激に反応している可能性などが排除できないことです。

→従って、課題を行うことによる機能的結合解析では、刺激により誘発されるBOLD活動除去もしくは考慮した上で計算されます。

課題を伴う機能的結合解析では、注意/動機/記憶など、ある脳領域が他の領域を調節することで成立している認知機能の理解に寄与します。

・更に機能的結合を(脳活動ではなく相関関係の)パターンとして捉え、MVPAを行うこともできます。

→この場合は、②で示した場合よりも更にスケールの大きな解析となります。

 

fMRIによる研究例】

①顔の認知

fMRIによる研究で、ヒトが顔を見たときに紡錘状回内の特定の領域が強く選択的にBOLD活動を示すことが分かり、紡錘状回顔領域(FFA:Fusiform Face Area)と呼ばれます。

・更に順応法による研究デザインで、通常の顔と(顔の認知が困難になるように)パーツの配置を変えた顔の場合では、FFAはそれぞれ異なる反応をすることが分かりました。

→すなわち、FFAは顔刺激に選択的に反応するだけでなく、顔の認知に関わることが示唆されました。

順応法:刺激選択的なニューロンが繰り返し刺激されると、新しい刺激よりも繰り返しの刺激に反応しにくくなる現象を順応(adaptation)と呼び、これを利用した研究方法です。

相貌失認は顔認知の障害として知られますが、意外にも顔刺激に対してFFAが反応することがいくつかの研究で示唆されていました。

→更なる研究として順応法による研究デザインが有用であり、相貌失認の患者のFFAは同じ顔が繰り返し提示されても順応を示さなかったのです。

→相貌失認の患者では、FFAの反応が健常者と異なることが分かり、FFAが顔認知において重要な役割を持つという既知の研究結果と矛盾しないものでした。

 

②記憶

fMRIが記憶の研究に与えた影響も大きいとされます。

・まず、後時記憶課題(subsequent memory task)と呼ばれる課題を用いた研究で、海馬以外の領域も陳述記憶の形成に関与していることが示されました。

→具体的には、fMRI撮像中に画像や単語を提示され、撮像が終了した後にMRI装置の外でこれらの記憶についてテストを行います。

記憶ができた画像や単語記憶ができなかった画像や単語について、それらを記憶していた時のBOLD活動を分析して比較することで、記憶の形成に成功したときにどの領域が強く活動していたかが分かります。

→その結果、海馬や周囲の内側側頭葉に加えて、前頭前野や頭頂皮質のBOLD活動も記憶の成功に関与していることが分かりました。

→すなわち、従来考えられていた海馬のみではない複数の領域が陳述記憶に関連していることが明らかとなり、この事実は脳全体を検査対象とできるfMRIでなければ発見できなかった可能性があります。

・また、確率的分類課題(probabilistic classification task)と呼ばれる課題を用いた研究で、海馬は手続き記憶にも関与していることが示されました。

→この課題では対象をカテゴリー分類していきますが、その関係性が不透明である状態であり、被検者は試行錯誤して分類することを学習します。

この学習試行におけるBOLD活動と試行錯誤的な学習を伴わない課題(例:カテゴリーが明示された状態で対象物について学習する)におけるBOLD活動を比較しました。

→この際、一般的には線条体の賦活を認めることが知られていましたが、海馬でも明らかな賦活を認めることが新たに分かりました。

→このことは、特に海馬における記憶の処理について無意識的な側面も存在する可能性を示唆しており、意識的な認識を重視していた当初の考え方に疑問を投げかけることとなりました。

 

③報酬予測誤差

中脳のドパミン作動性ニューロンは、(例えばジュースなどの)予測していなかった報酬に反応して発火を増加させることが知られています。

→更に報酬が予測される手掛かり(例:ベルが鳴る)報酬(例:ジュースがもらえる)の結びつきが確実なものだと認識できるようになってくると、手掛かり(例:ベルが鳴る)のみでも、ニューロンが反応するようになります。一方で、予測していた報酬が得られなかった場合発火が減少します。

→このように、中脳のドパミン作動性ニューロンは予測される報酬と実際の報酬の差に基づく反応パターンを有しており、これを報酬予測誤差(reward prediction error)と呼びます。

・報酬予測誤差は、強化学習理論に基づく数式でモデル化されており、これをヒトの課題に適応することができます。

→典型的には、被検者がfMRI撮像中に視覚的刺激の選択を行い、得られる報酬を予測、選択の直後にその結果を学習するような課題に適応します。

→具体的に例示すると、2つの図形(〇と△)を見て、ボタンを押してどちらかを選び、これに応じて金銭的な報酬を得るような課題があります。図形と報酬の関係は、あくまで確率的であり、実験の過程で変化します。従って、被検者はそれぞれの図形において報酬が得られる可能性を検討し続けることになります。

→この結果から報酬予測誤差を算出し、fMRIのデータの解析に含めることで、報酬予測誤差と中脳のドパミン作動性ニューロンから入力を受ける"腹側線条体"のBOLD活動が相関することが明らかになりました。

 

【BOLD活動がみられた時の推論法】

①順推論(forward inference)

特定の心理過程の関与につき設定した課題条件間のBOLD活動を比較します。

・例えば前述の顔認知に関わる領域を調べる際に、顔刺激あり顔刺激なしの2群間でBOLD活動を比較します。

→ここで活動に差がある脳領域は、顔刺激に反応しているものと推測されます。

・このような推論法を順推論と呼び、研究者が目的を持って課題設定を行うことで、調べたい心理過程に関与している脳領域を明らかにすることなどができます。

 

②逆推論(reverse inference)

確認されたBOLD活動から、その原因となる心理過程を推測する方法です。

・例えば顔刺激あり顔刺激なしの2群間で線条体に活動の違いが見られた場合、(線条体は報酬予測誤差に関連することから)顔には報酬的価値が伴うと解釈し得ます。

→このような逆推論は、線条体の機能を調べた他の研究に基づいて解釈されており、順推論のように実際に"報酬"について課題設定をしたわけではないため、誤りである可能性も高くなります

・更に逆推論において問題となるのは、多くの場合、脳の各領域は複数の機能に関わっているため、BOLD活動があったという事実だけではどの機能に関して活動が生じていたか断定できないことです。

→例えば上記の例でいうと、線条体は運動にも密接に関わっているため、顔と報酬が関連しているのではなく、顔と運動が関連している可能性もあります。

・なおこの例で順推論的な解釈をすると、"線条体が顔認知における何らかの側面に関与している"ということになります。

・逆推論はこのように正確性に欠けるというデメリットはありますが、新しい仮説を立てるためには非常に有用であり、特に子供、高齢者、患者のようにfMRIのデータの収集が容易でない対象者にとって重要になってきます。

・そのために逆推論を補助する統計ツールも開発されており、例えばNeurosynthと呼ばれるWebベースのツールは、これまで出版されている研究のデータベースを利用して、特定の領域(例:線条体)でBOLD活動を認めた場合に特定の心理過程(例:報酬)に関わっている確率を算出することができます。