内科医キューピーのつぶやき

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筋萎縮性側索硬化症(ALS)の診療

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キューピーです。

 

筋萎縮性側索硬化症(ALS:Amyotrophic Lateral Sclerosis)は知名度の高い疾患です。

 

その診断に際しては、基本的には除外診断を心がけます。

 

一方でALSを疑う陽性所見などもあり、知識を持っておくことは重要と思います。

 

今回はALSの診療についてまとめてみました。

 

※この記事の内容が原因で生じたいかなる不利益にも責任は負いかねます。

 

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目次

 

 

【参考文献】

Nat Rev Neurol. 2014(11):661-70

Clin Neurophysiol. 2008;119(3):497-503

 

【基本事項】

運動ニューロンの(細胞体の)変性による進行性の筋力低下/筋萎縮を呈する変性疾患です。

・病理学的に運動野のBetz錐体細胞(UMN)・脊髄前角LMNの脱落と脊髄側索の硬化を認めます。

UMN:Upper Motor Neuron、上位運動ニューロンです。

LMN:Lower Motor Neuron、下位運動ニューロンです。

有病率は7-11/10万人で、家族性は約5-10%とされます。

孤発性のリスク因子:年齢(60-70歳代に好発)、男性など。

家族性の原因遺伝子:SOD1(約20%,AD)、FUS(5-10%,AD)、TARDBP(TDP-43と関連)など。

 

●運動ニューロン疾患(MND)

・MND:Motor Neuron Diseaseです。

・UMNとLMNのいずれか、もしくは両者が変性/脱落する疾患の総称です。

UMN+LMN変性:ALS

UMN変性のみ原発性側索硬化症(PLS:Primary Lateral Sclerosis)

LMN変性のみ

-球脊髄性筋萎縮症(SBMA:Spinal and Bulbar Muscular Atrophy)

-脊髄性筋萎縮症(SMA:Spinal Muscular Atrophy)

-進行性筋萎縮症(PMA:Progressive Muscular Atrophy)

 

【病型】

⓪基本事項

Nat Rev Neurol. 2014(11):661-70

・一般的には四肢型(古典型)(図a)と構音/嚥下障害から始まる球麻痺型(図b)に分類されます。

・頻度は四肢型:球麻痺型=約3:1で、球麻痺型の方が予後が悪いとされます。

・四肢型には、図で示されているように様々な亜型が存在します。

・以下に亜型についてまとめていきます。

 

①下位運動ニューロン障害優位

進行性筋萎縮症(PMA:Progressive Muscular Atrophy)(図c)

四肢の近位/遠位のLMN徴候を認め、UMN徴候を欠く疾患です。

・MNDの約5%を占めます。

SMAより進行が早くALSからUMN徴候を引き算した疾患と捉えることができます。

・しばしば近位優位の症状分布を呈します。

左右非対称性に発症することが多いとされます。

 

flail arm syndrome(図g)

上肢のLMN徴候で発症し、両側上肢の筋力低下/筋萎縮を呈します。

下肢の機能は保たれますが、反射亢進などUMN徴候を認め得ます。

発症時は左右非対称性であることが多いとされます。

男性に好発し、男女比は4:1です。

予後は古典型ALSよりやや良好ですが、平均生存期間は4-5年とされます。

 

flail leg syndrome(図h)

・flail arm syndromeよりもさらに稀とされます。

左右非対称性の下肢遠位のLMN徴候で発症し、少なくとも12か月は下肢に限局します。

・経過とともに軽度のUMN徴候を呈することもあります。

・また発症から平均16か月後に上肢やbulbar領域にも徴候を呈し得ます。

進行は古典型ALSよりわずかに遅い程度とされます。

・flail leg syndromeのうち、両側性かつ遠位優位のものをpseudopolyneuritic ALS(図e)と呼びます。

※flail leg syndrome同様、稀な病型にdropped headのみを呈するALSも知られています。

 

②上位運動ニューロン障害優位

原発性側索硬化症(PLS:Primary Lateral Sclerosis)(図d)

大脳皮質運動野の運動ニューロンのみ障害され、UMN徴候のみを呈する稀な病型です。

・MNDの約5%を占めます。

・初期にUMN徴候のみを認めても、経過中にLMN徴候も認める症例は多いです。

→PLSの確定診断のためには長期間(一般的には4年間)の経過観察を要します。

※最終的にLMN徴候を呈した患者の約23%が4年後に呈したというデータもあります。

・ALSよりも緩徐に進行し、機能予後は良好である傾向があり、呼吸機能は温存され、体重減少は軽度です。

・多くの症例で下肢の痙性対麻痺で発症し、約10%は球麻痺症状で発症します。

・なお、明らかに片側性である場合、Mills亜型(後述)に分類されます。

・筋萎縮や線維束性収縮は通常認めず、EMGでもLMN障害を示す所見は認めません

頭部MRI:中心前回に限局した萎縮(特異度が高いかもしれない)、前頭葉の萎縮など。

診断基準(厚生労働省)

原発性側索硬化症(指定難病4) – 難病情報センター

 

Mills亜型(hemiplegic ALS)(図f)

痙性片麻痺を呈します。

非常に稀であり、PLSの亜型ではないかという議論もあります。

 

③その他の病型

認知症を伴うALS(ALS-D):著明な高次脳機能障害が先行するとされる病型です。

呼吸筋型:呼吸筋麻痺で発症する病型です。

 

【診断】

①診断基準

筋萎縮性側索硬化症診療ガイドライン2013|日本神経学会

・国際標準はEl Escorial 改訂Airlie House 診断基準です。

・一方で本邦の実臨床で頻用されるのは上記のAwaji基準です。

・Awaji基準は国際基準を踏襲しつつEMG所見を重視した基準です。

→従来の基準よりprobable以上の診断感度が改善したという報告が多く見られます。

・なお、2008年に国際臨床神経学会のALS専門家が淡路島で提唱したことが、名前の由来です。

・ALSはUMN/LMN徴候の両者を認め得ることが重要ですが、前述の亜型にも注意します。

・また、診断基準にない所見として"体重減少"が重要で、主訴にもなり得ます。

・以下、Awaji基準に記載のUMN/LMN徴候をまとめてみます。

 

②筋力低下/筋萎縮

J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83:399-403

・臨床的な障害を規定するのは、LMN徴候である筋力低下/筋萎縮が多いとされます。

・一般的には、一側上肢遠位(特に小手筋)の筋力低下/筋萎縮での発症が多いです。

・下肢や上肢近位からの発症もあり得ますが、いずれも左右差が目立つことが特徴とされます。

・頚部筋群(後頚筋)も侵されやすく、dropped headの鑑別疾患にもなります。

・基本的には経過中の呼吸筋障害は必発とされ、生命予後を規定する因子になります。

arm sparing sign三角筋とFDIの筋力が上腕二/三頭筋よりも弱い所見です。

→ALSに特異度の高い所見(Muscle Nerve 2022;65(3):311-316)とされます。

split hand(図A):母指球(FDI/APB)は障害されるものの、小指球(ADM)は保たれる所見です。

→尺骨神経障害(FDI/ADMが障害)との鑑別に有用ですが、ALS全例で認めるわけではありません。

split finger:FDP1がFDP4より強く障害される所見です。

※上述の筋やdropped headなどに関してはMMTの記事も参照ください。

 

③線維束性収縮(fasciculation)

www.youtube.com

・皮膚の上から観察できる筋の自発的な細かい収縮運動です。

機序は未解明で、中枢性(前角細胞の興奮性亢進)と末梢性(MN軸索の興奮性亢進)が考えられています。

→一般的には筋疾患ではなく、神経疾患で認める所見と考えられています。

間隔は不規則で、短時間で消失するため見逃しやすい所見です。

打腱器や手で筋を軽く叩打すると誘発されることがあります。

・患者自身が、fasciculationの存在に気付いていることもあり、問診での確認も重要です。

・舌について、開口させて静止時(挺舌させない)の舌を観察します。

→舌の振戦(tremor)は挺舌で誘発されるため、これと見誤る可能性があるためです。

・ALSでは上腕内側FDI大腿内側などに好発します。

・なお健常者でも認め得て、筋萎縮や筋力低下がなければbenign fasciculationを考えます。

→ただし、GLではbenign fasciculationと思っても後にALSに発展した報告があるため、長期間(5年以上)の経過観察が提案されています。

 

④口尖らし反射(snout reflex)

脳での両側錐体路障害を反映した病的反射です。

・リラックスさせた状態で、上唇の中央を指先かハンマーで軽くたたきます。

・唇が突出してしわができ、尖り口となったら陽性です。

・原始反射であるため、新生児にも見られ得ます。

 

⑤球麻痺/偽性球麻痺

 

球麻痺

偽性球麻痺

障害部位

LMN(Ⅸ/Ⅹ/Ⅻ)or筋

両側UMN

構音障害

嗄声(声帯筋群麻痺)

鼻声(軟口蓋閉鎖不全)

(口唇音/)舌音の障害

痙性言語(母音が分かりにくい/爆発性/引きずる)

単調で抑揚のない発声

嚥下障害

特に固形物

特に液体(球麻痺より軽度)

強制笑い・泣き

なし

あり(わずかな刺激で笑い泣きの表情になる)

下顎反射

減弱-消失

亢進

咽頭反射

減弱-消失

様々(保たれる傾向)

軟口蓋反射

様々(保たれる傾向)

減弱-消失

カーテン徴候

あり(片側障害時のみ)

なし

舌萎縮/線維束性収縮

あり

なし

ベッドサイドの神経の診かたを参考に一部改変

・ALSでは球麻痺/偽性球麻痺ともに認め得ます

・通常、構音障害が先に出現し、嚥下障害が続くことが多いとされます。

咽頭反射(pharyngeal or gag reflex):舌圧子で咽頭後壁に触れると、咽頭が収縮する反射です。

→左右差も確認します。求心路は舌咽神経、遠心路は迷走神経、中枢は延髄です。

軟口蓋反射(palatal reflex):舌圧子で軟口蓋に触れると、軟口蓋挙上/口蓋垂後退が生じる反射です。

→通常は刺激側で強く生じます。求心路は舌咽/迷走神経、遠心路は迷走神経、中枢は延髄です。

カーテン徴候:「あー」と発声させた際に、障害側の咽頭後壁が健側に引っぱられる所見です。

 

⑥痙縮(spasticity)

筋緊張亢進(hypertonia)の1つで、錐体路障害を反映した所見です。

急激な受動運動に抵抗を示し、運動の速度が速いほど抵抗も大きくなります。

運動の始めは抵抗が大きいものの、あるところから急に抵抗が減じます

折りたたみナイフ現象(clasp-knife phenomenon)と呼びます。

・侵される筋は選択的で、屈筋か伸筋のいずれかであり、抵抗は一方向のみに大きいとされます。

・また受動的に四肢の位置を変えても、元の位置に戻ろうとします。

 

●筋緊張亢進(hypertonia)の診察

筋緊張の診察

-肘関節:屈伸、前腕の回内/回外を確認します。

-手関節:背側/掌側への屈伸を確認します。

-膝関節:屈伸を確認します。

-足関節:屈伸、回内/回外を確認します。

・hypertoniaは前述のspasticity硬直/強剛(rigidity)に分けられます。

rigidityでは屈筋も伸筋も緊張が亢進しており、受動運動の間、一様な抵抗があります。

鉛管様強剛(lead-pipe rigidity)と呼びます。

パーキンソン病のrigidity(筋強剛)は関節がカクンとなり、歯車の回転に似ています。

歯車様強剛(cogwheel rigidity)と呼びます。手関節に最も早期に出現します。

・rigidityでは動作緩慢、腱反射減弱を伴いやすく、受動的に四肢の位置を変えるとそのままとどまります。

・spasticityとrigidityが混在することもあり、強剛痙縮(rigospasticity)と称します。

 

⑦腹皮反射(abdominal skin reflex)

脊椎脊髄 32⑴:57‒61,2019

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMicm1308153

↑リンク先で異常所見(右側で消失)を確認できます。

・仰臥位でリラックスさせ、上腹部中腹部下腹部外側から正中部に向けて擦過します。

・擦過にはある程度の強さと速さを要し、爪楊枝などが頻用されます。

・正常では擦過側の腹筋が収縮し、臍が擦過側に偏位します。

・健常者でも加齢に伴い、減弱-消失する傾向があり、注意が必要です。

左右や上下の差を確認し、例えば左右とも反射が消失していても異常と取りすぎないようにします。

 

⑧腹筋反射(abdominal muscle reflex)

脊椎脊髄 32⑴:57‒61,2019

www.youtube.com・仰臥位で腹直筋肋骨縁付着部骨盤付着部腹直筋の3か所を打腱器で叩打します。

乳頭線上を目安とし、手を添えて手を叩打します。

・正常では腹筋が収縮しますが、生理的に減弱-消失していることもあり、注意が必要です。

四肢の腱反射と同様の現象を腹筋(主に腹直筋)で観察している形になります。

・中枢はTh6-12髄節で、亢進時はTh6髄節より上位レベルの錐体路障害を示唆します。

 

⑨鑑別疾患/検査

筋萎縮性側索硬化症診療ガイドライン2013|日本神経学会

・ALSの診断に際しては、必ず鑑別疾患を広く挙げて、除外診断とします。

→ALSは現時点で有効な治療法が乏しく、他の治療可能な疾患を見逃さないためです。

・上記はGLに記載のある鑑別疾患と鑑別のための血液/髄液検査項目です。

→実際には症例ごとに上記にない疾患も鑑別としながら、慎重に診療を進めます。

検査:血液/髄液検査、NCS、nEMG、MEP、筋CT/MRI、頭部/脊椎MRIなど。

血液検査:CK上昇をきたすことがありますが、正常値の10倍以上は稀とされます。

髄液検査:蛋白上昇をきたすことがありますが、100mg/dL以上は稀とされます。

NCS:(脊髄前角細胞障害を反映し)CMAP振幅低下とF波出現率低下を認め、SCSは正常です。

→NCSは特に脱髄性ニューロパチー(MMNやCIDP)の除外のために重要です。

頭部MRI:感度/特異度は低いですが、T2WI/FLAIR/PDWIで錐体路に高信号を認めます。

→特に冠状断で認めやすく、内包後脚/放線冠/大脳脚/橋腹側部などで観察されます。

※その他にT2WIにおける運動野の低信号も認め得ますが、やはり感度/特異度は低いです。

 

⑩針筋電図(nEMG)

・ALSの診断において、各種検査は前述のように除外診断のために行います。

・一方でnEMGはALSのLMN障害の検出(=診断)のために行う検査になります。

・ただし、非常に専門性の高い領域とも感じます(あくまで個人的な意見です)。

→ここではGLAwaji基準原著論文を軸に基本事項のみ記載します。

→その上で、最後にアクセスしやすい参考論文を記載します。

nEMG所見(GL/Awaji基準原著論文記載事項)

-急性および慢性脱神経所見を確認する必要があります。

-急性(いずれも安静時):線維束自発電位(FP)、線維自発電位/陽性鋭波(Fib/PSW)。

※FP:Fasciculation Potentials、Fib/PSW:Fibrillation potentials/Positive Sharp Waves

→特にFPは特異度が高く、早期から認めやすい所見とされます。

-慢性:MUPの多相化/不安定化/振幅増大/持続時間延長、recruitment低下(MUP減少)。

→特に多相化、不安定化(同一MUPの形状の変動)を認めやすいとされます。

※low cut filterを500Hzまで上げると、MUPの不安定化がほとんど全例で観察されるとされます。

施行筋の選択(GL記載事項)

-原則として萎縮のある筋を選択します。ただし、萎縮のない筋でも異常を認め得ます。

-脳幹領域1か所頚髄領域2か所胸髄領域1か所腰仙髄領域2か所で施行します。

-Awaji基準にもあるように、異常所見が限局していないことを示す必要があるためです。

-脳幹領域:舌筋、顔面筋、咬筋、胸鎖乳突筋、上部僧帽筋のいずれかを選択します。

→安静時電位の検出率は上部僧帽筋が最多ですが、上位頚髄からも支配を受けます。

-頚髄領域:上腕筋、前腕筋(橈側手根伸/屈筋など)、手指筋(FDIなど)から選択します。

-胸髄領域:傍脊柱筋、腹直筋のいずれかを選択します。

※傍脊柱筋は多髄節支配のため、上下肢筋と髄節レベルの重複を避けます(Th10/7が推奨)。

-腰仙髄領域:大腿筋(大腿直筋,内/外側広筋,大腿二頭筋など)、下腿筋(TA,GCなど)から選択します。

参考となる論文

-清水俊夫: 筋萎縮性側索硬化症における電気生理学的診断. 臨床神経生理学 2013;41:94-102.

-園生雅弘ら: ALSの電気生理学的診断の実際. 臨床神経 2011;51:1111-1113. など

 

【治療】

①リルゾール

・主にグルタミン酸による興奮毒性を抑制して、神経細胞保護作用を呈するとされます。

生存期間を2-3か月延長するエビデンスがあり、GLでも推奨グレードAの治療薬です。

・ただし運動機能/筋力に対する改善や進行抑制効果は認めません

処方例:リルゾール(リルテック®)錠 50mg2錠2× 朝夕食前。

禁忌重篤な肝機能障害、過敏症既往、妊婦。

※また、%FVC<60%の場合、効果が期待できないため投与が推奨されていません。

副作用:肝機能障害、食思不振/悪心、好中球減少、めまい、間質性肺炎、膵炎など。

→肝機能障害や食思不振/悪心が比較的多いですが、一過性で改善することも多いとされます。

 

②エダラボン

フリーラジカルの消去により、神経細胞保護作用を呈するとされます。

効果が示された対象:ALS重症度分類1or2度、%FVC≧80%、罹病期間≦2年。

効果ALSFRS-R(登録時全項目≧2点が条件)の低下を33%抑制しました。

根拠論文Lancet Neurol. 2017;16(7):505-512

投与例:エダラボン(ラジカット®)注 60mg 1日1回 60分かけて。

第1クール(28日間):14日間連続で投与(投薬期)し、14日間休薬とします(休薬期)。

第2クール以降:14日のうち10日間投与(投与期)し、14日間休薬とします(休薬期)。

→原則として第6クールまでは投与します(根拠論文に準ずる場合)。

禁忌重篤な腎機能障害(筋肉量の影響を受けにくいシスタチンC等確認)、過敏症既往。

副作用:AKI、肝機能障害、過敏症など。

 

③その他

・基本的にはGLによくまとまっています。

疼痛や痙縮などに対する対症療法も比較的行われることが多い治療になります。

・実臨床では呼吸障害に対するNPPVや気管切開嚥下障害に対する胃瘻造設が問題となります。

・詳細はGLに譲りますが、(個人的には)早期から積極的な議論を行うことが重要と感じます。

※基本的には患者さんの考え方を尊重していますが、正確な情報提供を行うようにしています。