※この記事は2022/4/24に内容更新しました。
キューピーです。
多発性硬化症(MS：Multiple Sclerosis)は近年増加傾向にあります。
そのため今後はより一層、診療の重要性が増すものと思われます。
今回は基本的な部分について、できる限り新しい情報を参考にまとめてみました。
※この記事の内容が原因で生じたいかなる不利益にも責任は負いかねます。
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目次
【参考文献】
【基本事項】
・MSは中枢神経系の炎症性脱髄性疾患の代表例です。
・日本では14/10万人の有病率で、高緯度地域(北日本)で多いとされます。
・20-30代に好発し、女性が2-3倍多いとされます。
・日本/世界とも有病率は上昇しており、特に女性の比率が高くなっています。
・遺伝/環境要因が関与する多因子疾患で、遺伝の影響は3割程度と推測されています。
・環境要因：喫煙、EBV感染、VitD低値、日光照射の低減、肥満、有機溶剤など。
・臨床型：一次性進行型(PPMS)、再発寛解型(RRMS)、二次性進行型(SPMS)。
→日本では大部分(約85%)が再発寛解型です。以降は再発寛解型を中心に述べます。
【症状】
・球後視神経炎
-視力障害：片側性で、数日で進行することが多いとされます。
→1か月以内に回復することが多いとされますが、重度の視力障害が残ることもあります。
-視野狭窄：中心暗点が特徴的とされます。
-急性期には眼窩深部痛や眼球運動時痛も伴い得ます。
・眼球運動障害：両側のMLF症候群(病側の内転障害)も有名です。
・感覚障害 ・筋力低下 ・運動失調 ・めまい
・顔面神経麻痺 ・膀胱直腸障害 ・性機能障害
・認知機能障害：注意障害、情報処理機能障害、長期記憶障害などで、43-70%で認め得ます。
・抑うつ：生涯有病率は50-59%と高いです。
・その他の精神症状：脱抑制/多幸/人格変化/幻覚/妄想など。
・ウートフ現象：体温上昇により神経症状が発作性に増悪し、体温低下で改善します。
・レルミット徴候：頚部を他動的に前屈させると、頚部-背中に電撃痛が放散します。
・有痛性強直性攣縮：刺激により手指/前腕/下肢などに放散痛が生じ、異常感覚を伴うテタニー様の強直性攣縮発作です。
→数十秒-数分程度持続し、頻回に反復することも多いとされます。
※なお24時間以上続く吃逆や悪心を認める場合、NMOを考慮します。
【診断基準】
①McDonald診断基準2017
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臨床発作回数 |
臨床的に客観性のある病巣数 |
診断に必要な追加データ |
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2回以上 |
2つ以上 |
なし |
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1つ |
他の領域における臨床的な再発もしくはMRIによる空間的多発性の証明 |
|
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1回 |
2つ以上 |
臨床的な再発もしくはMRIによる時間的多発性の証明 あるいは 脳脊髄液オリゴクローナルバンド陽性 |
|
1つ |
他の領域における臨床的な再発もしくはMRIによる空間的多発性の証明 および |
BRAIN AND NERVE 2021年 5月号(増大号)を一部改変
・空間的多発性(DIS)
-以下のうち2領域以上で1つ以上のT2高信号病変を認める。
-脳室周囲
-皮質あるいは皮質近傍
-テント下
-脊髄
・時間的多発性(DIT)
以下のいずれかを認める。
-ガドリニウムで造影される病変と造影されない病変が同時に存在する。
・再発：中枢神経の急性炎症性脱髄病変に特徴的な自覚症状または他覚的な所見が、現在または過去に24時間以上持続して認められる急性増悪を繰り返し、発熱または感染症を伴わないもの。
※急性増悪の発症から30日未満で出現した症状は、前の急性増悪に含まれます。
・現在、世界的に用いられることの多い診断基準です。
②多発性硬化症診断基準2015(厚生労働省)
https://www.neurology-jp.org/guidelinem/msgl/koukasyo_onm_2017_18.pdf
・日本で特定疾患の申請の際などに使用されるため、知識をもっておく必要があります。
・①と比較すると以下の点が異なります。
-オリゴクローナルバンド陽性をDITの証明代わりにすることはできない。
-DISの証明に際して皮質病変は含まれない。
→①の診断基準は感度を重視したものであると考えることができます。
●CIS(Clinically Isolated Syndrome)とは
・中枢神経炎症性脱髄を示唆する症状が24時間以上持続する、急性の初回発作です。
・発熱、感染、脳症を併発していないことも定義に含まれます。
・CISの中でも頭部MRI異常例や髄液OCB陽性例は、再発の可能性が高いとされます。
→この事実から、近年の診断基準はCISでもMSの診断ができるようになっています。
・CISでもMRIや髄液検査を行い、MSの診断ができないか検討する姿勢が重要です。
【MRI所見】
⓪基本事項
Clinical and Experimental Neuroimmunology 10 (Suppl. 1), (2019) 32–48
・原則としてT2WI(FLAIR)で高信号を示します。
・脳室近傍/皮質/皮質直下病変はFLAIRが、後頭蓋窩はT2WIが検出しやすいとされます。
・急性期(1か月が大まかな目安)は造影されます。
→最初はびまん性で後にリング状になります。
→しばしば皮質側が開いたopen-ring signという特異的な所見を呈します。
※膿瘍病変との鑑別にも有用とされます。
・DIR像：髄液と白質の信号を同時に抑制できる条件です。
→MSの皮質病変の検出に優れています。
→皮質病変は脳萎縮や高次脳機能障害に関連があるとされています。
①脳
・ovoid lesion：側脳室壁に垂直に接するT2WIやFLAIRで高信号を示す病変です。
→特異度は低いものの、MSで認められる頻度の高い所見です。
・Septal-callosal interface lesion：脳梁下部から垂直に広がるFLAIRで高信号を示す病変です。
→FLAIR矢状断像が有用で、感度と特異度の高い所見とされます。
・Dawson`s finger：FLAIR矢状断像で脳室周囲に指のように見える病変です。
・juxtacortical lesion：皮質下白質のU-fiberに認める病変です。
・T1 black hole：長期間持続するT1WIの低信号で、軸索障害や組織破壊を反映します。
●U-fiber(弓状繊維)とは
美人呼吸器内科医も頭部MRIを読影する？ しない？ | medicaldirect.jp blog
・大脳白質表層で、同一脳回の異なる部位や連続する脳回同士を連絡する神経線維です。
・鉄を含みT2WIでは低信号のUの字に描出されます。
・U-fiberが優先的に障害される疾患としてはPRESが有名です。
②視神経
・視神経病変はDISの証明に用いることができないので注意します。
・通常は片側の視神経(特に後方)がT2WIで高信号となり腫大し、一部が造影されます。
・また視神経周囲に脂肪があるため、STIR像(特に冠状断)が見やすいとされます。
・慢性期では視神経が萎縮し得ます。
③脊髄
・1-2椎体以下に伸び、横断面では半分以下を占めることが多いとされます。
・特に頚髄および側索や後索に好発します。
●NMOのMRI所見
Neuromyelitis optica (NMO). | Download Scientific Diagram
・NMO：NeuroMyelitis Opticaです。
・MSと同様に原則としてT2WIで高信号を呈します。
・脊髄：胸髄に好発し、3椎体以上で脊髄中央、横断面で半分以上を占めることが多いです。
・視神経：片側の全長1/2以上にわたり、腫大することが多いです。
→両側性の視力障害では視交叉病変を認め、慢性期には視神経萎縮を認めます。
・脳：延髄最後野(吃逆や嘔吐)、両側視床下部(過眠症)、広範な白質病変など。
●ADEMのMRI所見
Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) | Radiology Case | Radiopaedia.org
・ADEM：Acute Disseminated EncephaloMyelitisです。
・皮質下白質や深部白質、時に皮質にT2WI高信号病変が散在します。
・病変の辺縁は不明瞭であることが多く、一部の病変は造影され得ます(特に病初期)。
・小児のMSとADEM鑑別のポイント
①広範な両側性病変の欠如
②T1 black holeの存在
③2個以上の脳室周囲病変
→2つ以上を満たす場合はMSの可能性が高いとされます。
【その他の検査】
①血液検査
・重要な鑑別疾患の確認のため、抗AQP4抗体と抗MOG抗体は必ず確認します。
・その他は基本的に除外目的のための検査となります。
※MSの診断は除外診断が前提であることも重要だと思います。
・症例により異なりますが、例えば以下のような項目を確認します。
-抗核抗体
-抗SS-A/B抗体
-抗カルジオリピン抗体/ループスアンチコアグラント/抗β2-GPⅠ抗体
-抗好中球細胞質抗体(C-ANCA/P-ANCA)
-可溶性IL-2レセプター(sIL-2R)
②髄液検査
・MSは疾患特異的なマーカーがなく、これに矛盾しない所見を確認します。
→血液検査と同様に、他疾患との鑑別のために重要な検査です。
・IgG index：上昇(>0.6-0.7)します。髄液腔でIgGが産生されることによります。
・OCB：日本では60-70%で陽性です。髄膜炎/神経梅毒/SSPE/PMLなどでも陽性になり得ます。
→NMOでは陽性率が10-20%で、IgG indexも低い傾向にあります。
※MSの診断に際して、感度/特異度ともOCBの方がIgG indexよりも高いとされます。
・細胞数：急性期に軽度の単核球増多(<50/μL)を認めることがあります。
→NMOではしばしば>50/μLの増多を認め、多形核球優位にもなり得ます。
・蛋白：急性期に増加することもありますが、軽度(<100mg/dL)にとどまります。
・MBP：急性期に上昇しますが、他の脱髄疾患でも上昇し特異的ではありません。
③神経生理学的検査
・VEP、ABR、SEP、MEPなどが行われ得ます。
・神経内科以外では見慣れない検査と思うので、基本事項を記載してみます。
・VEP：Visual Evoked Potential、視覚誘発電位です。
→P100の潜時延長(や振幅低下)を認めることがあります。
→視力低下や画像所見が不明瞭な症例でも異常を認め得るため、有用な検査です。
・ABR：Auditory Brainstem Response、聴性脳幹反応です。
→ⅢorⅤ波の消失、Ⅰ-ⅢorⅤ波の延長を認めることがあります。
→異常を認める頻度は高くなく、有用性は低いと考えられています。
・SEP：Somatosensory Evoked Potential、体性感覚誘発電位です。
→上肢はErb点(N9)、C7棘突起(N13)、対側の手の感覚野上の頭皮(N20)に電極を置きます。
→下肢はL4棘突起(N17)、Th12棘突起(N20)、足の感覚野上の頭皮(P37)に電極を置きます。
→末梢神経大径有髄線維から脊髄後索/内側毛帯/視床/大脳感覚野までの伝導路の評価になります。
→上肢はN13or20、下肢はN20orP37の遅延や消失を認めることがあります。
→CSCT(N13-N20およびN20-P37の潜時差)の遅延も脱髄評価に重要な所見です。
→感覚障害を伴わなくても異常を認め得るため、有用な検査です。
※CSCT：Central Sensory Conduction Time、中枢感覚伝導時間です。
・MEP：Motor Evoked Potential、運動誘発電位です。
→運動野刺激での反応消失やCMCTの遅延や波形異常を認めることがあります。
→上肢は頚部刺激-対側運動野刺激、下肢はL4刺激-対側運動野刺激の潜時差がCMCTです。
→無症状でも異常を認め得るため、有用な検査です。
※CMCT：Central Motor Conduction Time、中枢運動伝導時間です。
・CS(M)STの遅延の評価は、末梢神経障害や脊椎症の影響も考慮しながら行います。
【治療】
⓪基本事項
・治療は大きく"急性期治療"、"再発/進行予防治療"、"対症療法"に分かれます。
・急性期治療：ステロイドパルス療法や血漿浄化療法があります。
・再発/進行予防治療：DMD(疾患修飾薬)と呼ばれる薬剤を用います。
※DMD：Disease-Modifying Drugです。
・対症療法：詳細はガイドライン(GL)等を参照ください。
●EDSS(Kurtzke総合障害度スケール)
多発性硬化症／視神経脊髄炎（指定難病１３） – 難病情報センター
・EDSS：Expanded Disability Status Scale of Kurtzkeです。
・MSの総合障害度や急性期治療のアウトカムを評価する指標として頻用されます。
・8項目の機能別障害度スケール(FS)を組み合わせて0(無症状)-10(死亡)まで20段階のスコアリングを行います。
・NMOやその他の脱髄疾患の評価にも用いられています。
・また進行型MS(PMS)における症状進行の評価尺度としてもしばしば用いられます。
①急性期治療
(0)基本事項
・ステロイドパルス療法が第一選択で、症状改善が乏しい場合は1-2クール追加します。
→奏功しない場合や副作用が問題となる場合は血漿浄化療法(PP)を検討します。
※PPは長期的な予防効果はなく、進行型MSには原則として行いません。
・急性期治療の再発率や症状改善に対する長期的な有効性は明らかではありません。
→そのため、DMDを投与する必要があるのです。
⑴ステロイドパルス療法
・GLでは推奨度/エビデンス1A+の治療法となります。
・投与例：メチルプレドニゾロン 1000mg 1日1回2時間かけて点滴 3-5日間。
・経口ステロイドの後療法を行うこともあります。
→投与例：プレドニゾロン 40-60mg/日 数週間かけて漸減中止。
・副作用：パルス療法は短期間のため忍容性は高いとされます。
⑵血漿浄化療法(PP：PlasmaPheresis)
・GLでは推奨度/エビデンス1B+の治療法となります。
・パルス療法無効例や副作用が問題となる症例に適応となります。
※長期的な予防効果はないため、進行型MSは適応となりません。
・種類：単純血漿交換療法(PE)、二重膜濾過法(DFPP)、血漿吸着療法(IAPP)。
→この中でも特にPEはRCTで有効性が確認されています。
・施行頻度：隔日で2-3回/週、7回/月まで施行可能で、3か月まで適用が認められます。
→連日の施行は血中フィブリノゲンを著明に低下させるため、基本的には控えます。
・相対的禁忌
-出血症状：脳出血、肺出血、消化管出血、止血困難部位の出血など。
-低体重：小児や高齢者などで体重20kg以下など。
・副作用
-低血圧 -低蛋白血症
-発熱/悪寒戦慄 -溶血
-低Ca血症 -血小板減少
-悪心/嘔吐 -蕁麻疹など
②再発/進行予防治療
脳画像解析プログラム icobrainを用いた多発性硬化症の臨床応用
※略語：グラチラマー酢酸塩-GA、フマル酸ジメチル-DMF、フィンゴリモド-FTY、ナタリズマブ-NTZ。
・フィンゴリモドの商品名として、ジレニア®の他にイムセラ®も有名です。
・上記に加えて2021年3月にオファツムマブ(ケシンプタ®,OFA)が製造販売承認されました。
→現在使用可能なDMDは8種類ということになります。
・原則として1剤の使用で、組み合わせて使用しません。
・一般的に早期にDMDを開始することで死亡/神経学的に有利とされています。
・また効果の高い薬剤の方がSPMSへの移行を優位に抑制したという報告があります。
→一方で安全性も考慮しなければならず、症例ごとに検討する必要があります。
※少なくとも、効果が乏しいDMDを漫然と継続することは避けるようにします。
・重要な副作用として、PML(進行性多巣性白質脳症)があります。
→特にNTZでリスクが高く、開始前に抗JCウイルス抗体を確認する必要があります。
→この予防に際して、NTZの投与間隔を空けるEIDが注目されています。
●ナタリズマブにおけるEID(Extended Interval Dosing)
・NTZの投与間隔を4週ごとではなく6週ごとにする方法です。
・PMLのリスクを大幅に軽減できる可能性が示唆されています。
・一方で再発抑制効果自体が大きく減弱することもないと考えられています。
・上記の点から、今後注目される投与法であると考えられます。
【二次性進行型多発性硬化症(SPMS)】
①基本事項
・SPMS：Secondary Progressive MSです。
・これまで再発寛解型(RRMS)を中心に述べてきました。
・2001-2016年の北海道でRRMSが84%を占め、SPMSは14%を占めたと報告されています。
・RRMSで早期に潜在的な神経変性(脱失や軸索障害)を伴い得ることが知られています。
→silent progressionやPIRA(Progression Independent of Relapse Activity)と呼ばれます。
・RRMSの一部では、再発寛解を繰り返しつつ、再発によらず神経障害が緩徐に進行します。
→これをSPMSと呼びます。日本よりも欧米で多い傾向にあります。
・移行のリスク因子：高齢発症、男性、初回発作後の不十分な回復、脊髄脳幹症状など。
②診断
BRAIN AND NERVE 2021年 5月号(増大号)
※改変元：Neurology. 2014 Jul 15; 83(3): 278–286
・上記の進行型多発性硬化症(PMS)の病型分類が、診断の理解に役立ちます。
・障害進行：3(or6or12)か月以上持続する再発によらない悪化。
→明確な統一した診断基準はなく、複数の基準が提唱されています。
→以下はMSbaseを用いた報告における障害進行の定義です。
-過去3か月にわたり以下のEDSSにおける再発によらない症状進行を認める。
→EDSS 0：1.5、1-5.5：1、>5.5：0.5以上の進行。
-EDSS≧4およびFSの錐体路徴候≧2。
・なおSPMSの診断は難しく、確定診断までに数年を要するという報告もあります。
・またRRMSでもsilent progressionや脳萎縮の進行も存在するとされます。
→そもそもRRMSとSPMSの明確な線引きも難しいものと考えられます。
・SPMSを疑う際は、MSの診断そのものに矛盾がないか考えることも重要とされます。
③治療
・DMDではNTZやFTYのような効果の高い薬剤の方が、SPMSを抑制ができる可能性が示唆されています。
→一般的には早期に十分な効果のある薬剤を導入することが重要とされます。
・まだ研究途上の部分もあり、今後の報告が待たれます。
●一次進行型多発性硬化症(PPMS)
・PPMS：Primary Progressive MSです。
・北海道十勝地方において、MSの約2%を占めるという報告があります。
→RRMSやSPMSと比べると頻度の低い病型と考えられます。
・RRMSに比して男性の割合が高く(1：1程度)、好発年齢は35-40歳とやや高齢です。
・再発とは独立した進行性障害を認め、特に進行性の脊髄障害が多いとされます。
・脳病変：RRMSに比して小さく少ない傾向があり、造影効果を伴うことが少ないとされます。
→その一方で皮質病変は多く、脳萎縮も強い傾向があります。
・脊髄病変：RRMSに比して大きい傾向があります。
※ただし2椎体以下、横断面の半分以下が多く、この点はNMOとの鑑別に有用です。
・日本での診断基準については前述していますので、適宜確認ください。
・有効な治療薬がありませんでしたが、2017年にオクレリズマブがFDAに承認されています。
※詳細なエビデンスはN Engl J Med 2017; 376:209-220も参照ください。